Em julho de 1977 Marley descobriu uma ferida no dedĂŁo de seu pĂ© direito, que ele pensou ter sofrido durante uma partida de futebol. A ferida nĂŁo cicatrizou, e sua unha posteriormente caiu; foi entĂŁo que o diagnĂłstico correto foi feito. Marley na verdade sofria de uma espĂ©cie de câncer de pele, chamado melanoma maligno, que se desenvolveu sob sua unha. Os mĂ©dicos o aconselharam a ter o dedo amputado, mas Marley recusou-se devido aos princĂpios rastafaris que diziam que o corpo e um templo que nĂŁo deve ser violado, fingindo ter o poder de curar. Ele tambĂ©m estava preocupado com o impacto da operação em sua dança; a amputação afetaria profundamente sua carreira no momento em que se encontrava no auge (na verdade, a preocupação de Bob Marley era quanto Ă amputação de qualquer parte de seu corpo, seja o dedo do pĂ© ou suas rastas. Para os seguidores dessa religiĂŁo/filosofia, nĂŁo se deve cortar, aparar ou amputar qualquer parte do corpo). Marley entĂŁo passou por uma cirurgia para tentar extirpar as cĂ©lulas cancerĂgenas. sua doença foi revelada para seu pĂşblico.
O câncer espalhou-se para seu cérebro, pulmão e estômago. Durante uma turnê no verão de 1980, numa tentativa de se consolidar no mercado norte-americano, Marley desmaiou enquanto corria no Central Park de Nova Iorque. Isso aconteceu depois de uma série de shows na Inglaterra e no Madison Square Garden, mas a doença o impediu de continuar com a grande turnê agendada. Marley procurou ajuda, e decidiu ir para Munique para tratar-se com o controverso especialista Josef Issels por vários meses, não obtendo resultados.
Um mês antes de sua morte, Bob Marley foi premiado com a Ordem ao Mérito Jamaicana. Ele queria passar seus últimos dias em sua terra natal, mas a doença se agravou durante o vôo de volta da Alemanha e Marley teve de ser internado em Miami. Ele faleceu no hospital Cedars of Lebanon no dia 11 de maio de 1981 em Miami, Flórida, aos 36 anos. Seu funeral na Jamaica foi uma cerimônia digna de chefes de estado, com elementos combinados da Igreja Ortodoxa da Etiópia e do Rastafarianismo. Ele foi sepultado em uma capela em Nine Mile, perto de sua cidade natal, junto com sua guitarra favorita, uma Fender Stratocaster vermelha.